Pentru prima dată, au fost identificate mutații ale ADN-ului în celulele hepatice care afectează metabolismul și sensibilitatea la insulină în cazul pacienților cu afecțiuni hepatice. Aceste mutații sunt specifice bolilor hepatice asociate cu obezitatea, diabetul de tip 2 și consumul cronic de alcool.
Studiul de la Wellcome Sanger Institute, Cancer Research UK Cambridge Institute, echipa Cancograph Grand Challenges Mutographs, a identificat cinci gene care au fost mutate la persoanele cu boli hepatice și au oferit o înțelegere mai profundă a rolului pe care îl joacă trei dintre acestea în tulburările metabolice ale grăsimilor observat în boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) și consumul cronic de alcool.
Cercetarea, publicată recent în Nature, arată că aceste mutații reduc sensibilitatea celulelor hepatice la insulină, rezistența la activitatea insulinei fiind semnul distinctiv al diabetului de tip 2. Aceste descoperiri demonstrează că mutațiile dobândite în timpul vieții unei persoane ar putea afecta capacitatea ficatului de a răspunde în mod normal la zaharurile și grăsimile din dietă.
În viitor, înțelegerea modelului mutațiilor genetice în ficatul pacientului ar putea ajuta la identificarea diagnosticului corect. Aceste modele de mutații ar putea fi, de asemenea, utilizate pentru a caracteriza diferite subtipuri de boli hepatice, ajutând eventual la adaptarea tratamentelor fiecărui grup. Totodată, în timp ce sunt necesare mai multe studii, această cercetare ar putea conduce la un nou posibil model de înțelegere a felului în care mutațiile din tipuri specifice de celule pot contribui la boli metabolice sistemice, cum ar fi diabetul.
În prezent, se estimează că există aproximativ 1,5 miliarde de cazuri de boli hepatice cronice la nivel mondial, boala hepatică fiind a treia cauză principală de deces prematur în Marea Britanie, de exemplu. Cele mai frecvente cauze ale bolilor hepatice cronice sunt consumul cronic de alcool, hepatita virală și NAFLD (boala ficatului gras nonalcoolic), care este legată de obezitate și de diabetul de tip 2.
Această nouă cercetare a analizat 1590 de genomi din 34 de probe de ficat, de la pacienți cu ficat sănătos, cât și de la cei cu afecțiuni hepatice. Echipa a identificat cinci gene în celulele hepatice, de altfel cunoscute sub numele de hepatocite, care au suferit mutații la pacienții cu boli de ficat. Trei dintre acestea au fost gene cu impact direct asupra modului în care celulele hepatice metabolizează grăsimile și răspund la insulină.
Atunci când există un consum ridicat de alcool sau calorii, insulina semnalează celulelor hepatice pentru a prelua, prelucra și stoca o cantitate mare de grăsimi. Dacă acest lucru este susținut pentru perioade lungi de timp, sarcina stocării acestui exces de grăsime dăunează celulelor, ducând la inflamație, boli hepatice cronice și, în cele din urmă, cicatrizarea ficatului (ciroză).
Celulele care au mutații în genele identificate nu reacționează la semnalizarea insulinei și, prin urmare, nu preiau grăsimile. Acest lucru le permite să scape de daunele cauzate de depozitarea excesului de grăsime și le permite celulelor mutante să supraviețuiască și să crească. Cu toate acestea, deși aceste mutații oferă un beneficiu fiecărei celulă hepatice, acestea pot afecta capacitatea celulei de a contribui la funcția ficatului în ansamblu.
În mod remarcabil, mulți dintre pacienți au avut mutații independente multiple în genele metabolismului. La unii pacienți, acest lucru a condus la mutații care au avut impact colectiv, afectând până la 15-25% din întregul ficat, iar având un număr atât de mare de celule hepatice care poartă mutații ar putea duce la modificări ale funcției hepatice la nivelul întregului organ.
În ficatul unui singur pacient, aceeași genă de metabolism a fost adesea mutată recurent. Cu toate acestea, între diferiți pacienți, modelul mutațiilor a fost diferit, sugerând că ar putea fi posibilă divizarea bolilor hepatice în diferite subgrupuri definite de tiparele propria de mutații. Cu cercetări suplimentare, ar putea fi posibil să dezvoltarea și adaptarea unor tratamente noi cu aceste subgrupuri.
Dr. Stanley Ng, primul autor al studiului (Institutul Wellcome Sanger), a spus că „boala hepatică este o boală complexă care se află adesea în centrul altor probleme și afecțiuni precum obezitatea și diabetul de tip 2. Cu toate acestea, relațiile dintre aceste bolile sunt puțin înțelese. În timp ce sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege legăturile genetice dintre aceste afecțiuni și care sunt consecințele clinice ale mutațiilor în viețile pacienților noștri, cercetările noastre conduc la o nouă înțelegere fascinantă a bolilor sistemice și la modul de diagnosticare, gestionare și tratare a acestora.”
Dr. Matthew Hoare, autorul principal al studiului, specialist clinician avansat la Cancer Research UK Cambridge Institute și membru al CRUK Cambridge Center Early Detection Program, a declarat că „înțelegerea rolului acestor mutații și a altor mutații în bolile hepatice ar putea ajuta la identificarea celor care vor fi expuși unui risc mai mare de complicații viitoare, cum ar fi problemele metabolice sau cancerul hepatic. Interesant este că niciuna dintre mutațiile genelor metabolice nu a fost legată de dezvoltarea cancerului hepatic, posibil pentru că celulele canceroase sunt înfometate de nutrienți și aceste mutații pot perturba efectiv capacitatea celulelor de a satisface acele cerințe metabolice. Aceste informații se pot dovedi utile în înțelegerea schimbărilor suferite de un cancer de ficat pe măsură ce evoluează pe fond de boli hepatice cronice.”
Dr. David Scott, director al Cancer Grand Challenges la Cancer Research UK, a afirmat că „echipa Cancograph Grand Challenges Mutographs ne ajută să transformăm înțelegerea legăturii dintre mutații și cancer. Acest studiu demonstrează că amploarea acelei lucrări depășește cancerul, inclusiv ajutându-ne să aflăm mai multe despre rolul mutațiilor în alte boli, cum ar fi bolile hepatice.”
Sursa: medicalxpress.com
