Boala Chagas este o boală tropicală, frecventă în țările din America Centrală, dar neglijată pe continentul american. Stresul nitro-oxidativ provenit de la gazdă ca răspuns la infecția cu Trypanosoma cruzi poate provoca leziuni tisulare care contribuie la progresia bolii Chagas.

Suplimentarea cu antioxidanți a fost sugerată ca tratament adjuvant la tratamentul actual pentru această boală. În acest articol se sintetizează dovezile actuale cu privire la utilizarea antioxidanților ca și compuși adjuvanți pentru a combate speciile de oxigen reactiv dăunătoare și pentru a reduce deteriorarea oxidativă asupra țesuturilor în timpul evoluției bolii cronice Chagas.

În unele studii recente, au fost evaluați câțiva antioxidanți care au prezentat beneficii potențiale pentru controlul stresului oxidativ în țesuturile gazdei.

Melatonina, resveratrolul, combinația de vitamina C cu vitamina E sau curcumină cu benznidazol și antioxidanții vizați de mitocondrie par să fie benefice în reducerea nivelului plasmatic și cardiac al produsilor peroxidarii a lipidice.

Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru validarea efectelor benefice ale terapiilor antioxidante în evolutia boalii Chagas.

 

INTRODUCERE

Boala Chagas, determinată de protozaurul Trypanosoma cruzi, aparține grupului de boli tropicale neglijate pe continental american, afectează peste 1 miliard de oameni, cei mai săraci și marginalizați din lume.

Se estimează că 6-7 milioane de persoane sunt infectate cu T. cruzi, aproximativ 30.000 de cazuri noi de infecție cu T. cruzi apar în fiecare an, iar infectarea cu boala Chagas duce la mai mult 12.000 de decese anual.

Infecția cu T. cruzi și boala Chagas sunt endemice în America de Sud, America Centrală și Mexic.

Ciclul natural al transmisiei cu T. cruzi evidențiat cu detectarea unei rate mari de infecție la câini și cazuri autohtone de boală Chargas la om este, de asemenea, cercetat în partea de sud a Americii.

După infectare, parazitemia anvina poate fi detectată timp de aproximativ 60 de zile prin diferite metode de diagnostic.

Majoritatea persoanelor infectate dezvoltă un răspuns imun puternic la infecția cu T. cruzi, dar cu toate acestea, parazitul persistă la niveluri scăzute la nivelul gazdei, iar marea majoritate a persoanelor infectate nu dezvoltă nici o disfuncție de organ pe parcursul vieții.

Până la o treime din cazurile de infecție progresează în forma clinică a bolii care se dezvoltă în principal cu implicarea patologică a inimii, deși se pot remarca megaesofagul și megacolonul.

Cardiomiopatia Chagas este prezentată cu o mare varietate de manifestări incluzând aritmii, anevrism apical, disfuncție sistolică ventriculară stângă, evenimente trombotice, cardiomiopatie dilatativa și insuficiență cardiacă care provoaca decesul pacienților.

În prezent, benznidazolul și nifurtimox, sunt utilizate  pentru tratamentul pacienților diagnosticați cu infecția cu Trypanosoma cruzi.

Ghidurile internaționale recomandă ca pentru cazurile de infecție acută (toate vârstele) și copiii de până la 14 ani să fie tratate cu terapii antiparazitare.

În SUA, agenția Food and Drug Administration a aprobat benznidazolul pentru utilizare la copii cu vârste cuprinse între 2 și 12 ani.

Patologia bolii Chagas este complexă, cu mai mulți determinanți parazițari care au  roluri critice și majore. Virulența parazitara și sensibilitatea genetică a gazdei determină variații ale evoluției bolii.

În general, se crede că paraziții cu grad scăzut de virulenta contribuie la afectarea inimii prin inducerea inflamației, leziunilor oxidative si a fibrozei, ceea ce duce la perturbarea miofibrilelor, necrozei miocitelor, disfuncție microvasculara și  hipertrofie cardiaca cu fibroza.

În funcție de extinderea acestor procese, rezultatele infecției variază de la nici o manifestare la extinse leziuni cardiace, remodelare și insuficiență cardiacă și sechele , cum ar fi accidentul vascular cerebral, care poate duce la deces.

 

Vitamina C și vitamina E

Acidul ascorbic sau vitamina C este unul dintre cei mai puternici agenți antioxidanți, dar, în același timp, acționează ca un prooxidant. Vitamina C este, de asemenea, antioxidantul cel mai frecvent studiat în studiul Bolii Chagas. Majoritatea studiilor au folosit șoareci de sex masculin, dar în condiții experimentale, cu dozări individuale ale antioxidanților și cu durate temporale de timp diferite ale tratamentului. Două studii au cercetat efectul vitamnileor C și E de-a lungul fazei acute, două în timpul fazei cronice a bolii, iar un studiu s-a îndint pe durata ambelor faze. Când a fost folosită în cursul fazei parizitare acute, tratamentul cu vitamina C   a durat între 15 și 16 zile după infectare.

 

Antioxidanți cu efect direct mitochondrial

Cardiomiopatia Chagas este cea mai frecventă și problematică manifestare în faza cronică a infecției cu Trypanosoma cruzi. Studiul sugerează că eteriorarea țesutului poate fi afectată de stresul oxidativ și de nu o acțiune continuă directă a parazitului. Stresul oxidativ declanșează răspunsurile imunologice legate de tulburarea fiziologică și progresia cardiomiopatiei cronice Chagas. Astfel, antioxidanții au apărut ca o opțiune terapeutică potențială pentru oprirea leziunilor tisulare în faza cronică a bolii Chagas. În mod obișnuit, markerii de tensiune oxidativă serică și cei din sânge sunt evaluați ca dovadă a efectelor antioxidante.

 

Resveratrolul

Resveratrolul este un fenol găsit în multe plante și fructe, cu un rol demonstrat în controlul afectării țesuturilor în bolile degenerative și în cancer. Cu toate acestea, rolul său terapeutic major ca protector cardiovascular este documentat în insuficiența cardiacă a etiologiilor diferite. S-a demonstrat că resveratrolul are proprietăți antiinflamatorii, antimicrobiene și antioxidante și a avut efecte pozitive asupra sintetazei endoteliale (eNOS) și a diverselor enzime antioxidante, în timp ce s-a remarcat creșterea exfolierii radicalilor superoxid, hidroxil și peroxil.

Vilar-Pereira și colaboratorii săi au arătat că tratamentul șoarecilor infectați cronic cu resveratrol timp de 30 de zile a normalizat nivelurile de Mn-superoxid (SOD2) și a scăzut semnificativ peroxidarea lipidelor în inimile șoarecilor Chagas. Reducerea aductelor oxidative induse de ROS a fost suficientă pentru a îmbunătăți funcția inimii, deși structura histologică a inimii a arătat o îmbunătățire foarte modestă și nu a existat o corelație cu modificările expresiei PGC1-α sau a nivelurilor de ATP, care sunt regulatorii moleculari ai metabolismului oxidativ. Autorii au remarcat că șoarecii Chagas tratați cu resveratrol au prezentat o creștere a activării căii AMPK necesară pentru menținerea homeostazei cu energie celulară.

 

Soluția mimetică de Super-Oxid-Dismutază

Tempol este un agent mimetic superoxid care a fost evaluat pentru tratamentul multor boli legate de disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ. Vilar-Pereira și colaboratorii au evaluat acțiunea de protecție a Tempol în CD, deși aceasta a fost utilizată pentru validarea descoperirilor la tratamentul cu resveratrol. Șoarecii Chagas infectați cronic cu tulpina columbiană de T. cruzi au fost tratați cu 100 mg / kg de Tempol (SOD2 mimetic) sau 500 mg / kg de metformină care au fost administrate zilnic, timp de 30 de zile, începând cu 60 de zile după infectare.

Autorii au arătat că Tempol a scăzut peroxidarea lipidelor și a îmbunătățit funcția inimii la șoarecii Chagas. De asemenea, metformin (agonistul proteinei kinazei AMP-activat, AMPK), care este utilizat pentru tratamentul diabetului de tip 2 și s-a dovedit că inhibă complexul mitocondrial I, reduce ROS și modulează alte mecanisme celulare asociate cu prelungirea duratei de viață cu peroxidare lipidică redusă la șoarecii Chagas.

 

Curcumina

Curcumina este un antioxidant fenolic natural, care reduce eliberarea de radicali superoxizi, peroxid de hidrogen și oxid nitric în celulele imune și inhibă peroxidarea lipidelor. Literatura de specialitate sugerează că curcumina modulează multiple molecule de semnalizare, factori de transcripție și proteine ​​kinaze și proteine legate de boli cardiovasculare, metabolice și alte boli cronice.

Curcumina este recomandată ca fiind capabilă să confere beneficii terapeutice, fie singură, fie în combinație cu alți agenți, prin proprietăți antioxidante intrinseci, antiinflamatorii, anticancerigene, anti-aterosclerotice și antiaging. Curcumina a fost studiată atât în ​​CD, cât și în alte boli parazitare, axată în principal pe acțiunea sa imunomodulatoare și antiparazitară, datorită efectului diphasic al acesteia ca un epiderm de ROS în doze mici (1-15μM) și ca inductor al ROS în doze mari ( 20-50μM.

 

O privire de ansamblu și perspective viitoare

Terapia cu adjuvant antioxidant este de așteptat să scadă ROS în țesuturile gazdă. Cu toate acestea, am arătat că vitamina C și vitamina E în gazda Chagas exercită un eșec sinergic trypanocidal, deoarece provoacă o creștere a speciilor reactive care declanșează dezechilibrul redox și moartea parazitului.

Cu toate acestea, sunt necesare noi studii pentru a determina dacă tratamentele cu vitamina C / vitamina E au ca rezultat o îmbunătățire a funcției cardiace în boala Chagas. Analiza noastră evidențiază reducerea nivelului de peroxidare plasmatică și a țesutului lipidelor, ca beneficiu major furnizat de terapiile cu antioxidanți. Curcumina, resveratrolul și Cv-ul, precum și metformina și Temple au arătat acest beneficiu în studiile preclinice, deși numai Cv a fost evaluat la pacienții Chagas.Alți antioxidanți au arătat efecte negative sau inexistente în boala Chagas. Cu toate acestea, trebuie să remarcăm că multe dintre terapiile antioxidante au fost evaluate doar o singură dată, iar altele nu au reprodus studiile publicate. Astfel, dovadezile că suplimentarea cu antioxidanți poate reduce stresul oxidativ la pacienții Chagas sunt insuficiente în acest moment și sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma rezultatele inițiale. Beneficiile antioxidanților par mai mari atunci când sunt utilizate în combinație cu sau după administrarea de medicamente antiparazitare, determinând o reducere a peroxidării plasmatice și a lipidelor cardiace.

Unii dintre antioxidanți au îmbunătățit degajarea parazitului. De aceea, se recomandă ca studiile viitoare să se concentreze pe evaluarea compușilor antioxidanți împreună cu terapiile antiparazitare. Există mai mulți antioxidanți evaluați în CD, iar unii dintre ei au arătat rezultate promițătoare și potențiale beneficii în îmbunătățirea parametrilor de stres oxidativ din țesuturile afectate.

Studii asupra modificărilor parametrilor de stres oxidativ după suplimentarea cu antioxidanți, singuri sau în combinație cu medicamente antiparazitare, sunt o nouă speranță de a stopa progresia disfuncției cardiace în boala Chagas. Această posibilitate trebuie investigată atât în ​​faza acută, cât și mai târziu în faza cronică și concentrată pe dezechilibrul de stres oxidativ.

În timp ce dovezile susțin asocierea stresului oxidativ cu dezvoltarea de modificări cardiace și că terapia adjuvantă cu unii antioxidanți modifică parametrii stresului oxidativ țesutului, relația dintre antioxidanți și dezvoltarea sau progresia leziunilor tisulare în organele principale afectat de CD încă trebuie să fie cercetate în continuare.

În același timp, nu există studii anterioare sau evaluări cuprinzătoare ale căilor de semnalizare implicate în reducerea stresului oxidativ legate de suplimentarea cu antioxidanți în CD. De asemenea, este necesar să se cerceteze un timp de suplimentare specific, pentru evidenția un avantaj real în controlul stresului oxidativ, deteriorarea cardiacă și disfuncția ventriculului stâng în boala Chagas.

 

Sursa articolului: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7136780/